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O Hospital Real de Todos os Santos, hoje designado por Hospital de São José, foi criado por D. João II, quando ainda príncipe herdeiro, tendo obtido autorização da Santa Sé, a 13 de Agosto de 1479, para reunir os rendimentos de diversos pequenos hospitais de Lisboa e seu termo, a fim de construir um "grande hospital" destinado à assistência de pobres e enfermos. O monarca recorreu ainda a doações pessoais e de particulares, a rendimentos de bens vinculados e de agremiações de oficiais mecânicos, entre outros. Ao longo dos tempos, outras fontes de rendimento foram concedidas ao hospital, nomeadamente as provenientes de licenças para representação de óperas e comédias, cujo direito lhe foi concedido por Carta Régia de 9 de Abril de 1603. Esta doação foi constituída em carta de padrão com salva, a 20 de Novembro de 1759, por 1.300$000 reis de esmola, pagos em quartéis pelos rendimentos da Casa da Moeda.

O lançamento da primeira pedra ocorreu em 15 de Maio de 1492, mas a construção só ficou concluída no reinado de D. Manuel. A sua edificação foi feita em terrenos da cerca do convento de São Domingos de Lisboa, os quais correspondem à actual Praça da Figueira. D. Manuel seguiu as instruções deixadas em testamento pelo seu antecessor, quer no que respeita à construção, quer à sua organização e, em 1504, deu-lhe regimento, no qual estabelecia o seu funcionamento, as categorias e o número de funcionários de cada uma delas: capelães, provedor, escrivão do provedor, vedor, físico, cirurgiões, almoxarife, escrivão do almoxarife, enfermeiros, enfermeiros pequenos, cozinheiro, porteiro e guarda portas, boticário, ajudantes de botica, enfermeira de mulheres, cristaleira, lavadeira, alfaiata, hospitaleiro, barbeiro e sangrador, pessoas extraordinárias, como empregados para servirem o provedor, atafoneiro, assadeira e forneira. O regimento estipulava ainda as obrigações e tarefas de cada um, bem como os seus vencimentos.

A instituição, que começou a funcionar ainda antes do edifício estar concluído, foi baptizada com o nome de Hospital Real de Todos os Santos. Em forma de cruz, com os quatro braços iguais, correspondendo o braço com o portal para o exterior à igreja e os outros três às enfermarias, duas de homens: a de São Vicente e a de São Cosme e uma de mulheres: a de Santa Clara. No centro da cruz ficava o altar-mor o que permitia que todos os doentes assistissem aos ofícios divinos. Por trás das camas havia portas para retirar os mortos sem que os outros doentes se apercebessem. Havia também junto a cada cama armários para os doentes guardarem os seus objectos pessoais. O edifício tinha várias dependências anexas que serviam de apoio às enfermarias: botica, cozinha, despensa, lavandaria, serviços administrativos e instalações para os funcionários. D. João III mandou reparar algumas dependências e erguer outras, como uma casa para doentes mentais e uma enfermaria para convalescentes, dando ao mesmo tempo várias esmolas em dinheiro, drogas, cera, açúcar, roupas e outras. O edifício sofreu alguns danos com um incêndio que ocorreu em 1601 e ficou parcialmente destruído devido a outro, este em 1750, que atingiu-a igreja e várias dependências, pelo que D. José ordenou a compra de várias propriedades destinadas à sua reconstrução. Com o terramoto de 1 de Novembro de 1755 o edifício ficou completamente arruinado. Foram erguidos hospitais provisórios em São Bento e na casa dos Almadas e depois no Rossio e às Portas de Santo Antão, enquanto se faziam as adaptações necessárias no Colégio de Santo Antão, que pertencera aos Jesuítas. Vinte anos depois, procedeu-se à transferência dos doentes e serviços para as novas instalações. Sob a orientação do então enfermeiro-mor, D. Jorge Francisco de Mendonça Furtado, os habitantes de Lisboa, incluindo a nobreza da corte e as comunidades religiosas, ajudaram a transportar as macas com os doentes e feridos, para as suas novas instalações. O Hospital passou a chamar-se Real de São José em homenagem ao monarca, mantendo-se a estrutura orgânica e funcional que tinha antes do terramoto.

No século XIX, a necessidade de expansão motivada pelas epidemias, o aparecimento de novas doenças e o avanço da Medicina levaram à anexação de vários edifícios, alguns deles monásticos, vagos devido à extinção das ordens religiosas, passando a instituição a chamar-se Hospital Real de São José e Anexos (São Lázaro, Desterro, D. Amélia, D. Estefânia, Hospital de Todos os Santos /Hospital de São José e Anexos

Arroios, Santa Marta, Rilhafoles e Rego). Os relatórios apresentados ao rei pelos enfermeiros-mores, nomeadamente quando tomavam posse do lugar, testemunham as dificuldades com que a assistência se debatia. Nessa época surgiram vários regulamentos e portarias para tentar a melhoria dos serviços. Em 1889, o Ministério do Reino mandou proceder a obras de adaptação e melhoramento do edifício, processo que terminou em 1898.

Em 1901 o funcionamento da instituição foi completamente remodelado pelo enfermeiro-mor José Curry da Câmara Cabral (1900-1910) que elaborou um "Regulamento Geral do Hospital de São José e Anexos" e que manteve a sua administração na dependência directa do Ministério do Reino, não tendo, assim, ficado subordinado à Direcção Geral de Saúde e Beneficência Pública. Com a República manteve-se a estrutura montada por Curry Cabral, deixando, no entanto, de chamar-se Real. Pelo Decreto de 9 de Setembro de 1913 a designação passou a ser a de Hospitais Civis de Lisboa, aos quais foi concedida autonomia nos serviços de assistência médica, administração e contabilidade. O nome de Hospitais Civis de Lisboa manteve-se até 1958, data da criação do Ministério da Saúde e Assistência, onde foram integrados, tendo, então, ficado limitada a sua autonomia. Esta viria a desaparecer completamente em 1961, com a criação da Direcção Geral dos Hospitais Civis.

A organização do Hospital sofreu diversas alterações. O último regulamento data de 1993. A portaria do Ministério da Saúde n.º 11/93, de 6 de Janeiro, reconheceu que o surgimento de novas especialidades e subespecialidades e das progressivas exigências qualitativas de quem recorre aos hospitais, obrigava a uma maior complexidade e diferenciação na organização hospitalar. A portaria refere também a importância de regulamentos internos. O regulamento interno do Hospital de São José, assinado em 20 de Novembro de--1.992, define os seus objectivos, funções e valências e estrutura os serviços de assistência: departamentos, serviços e áreas funcionais. Posteriormente a este diploma outros foram publicados sobre diversos assuntos respeitantes aos serviços hospitalares, mas que não alteraram o referido regulamento interno.

O fundo contém informações para a história, evolução e administração do Hospital e seu relacionamento com a Misericórdia de Lisboa, assim como para a da Escola de Enfermagem e dos hospitais anexos de São Lázaro, D. Estefânia, Santa Marta, Rilhafoles e Rego. Neste conjunto documental encontram-se o regimento, regulamentos, ordens, portarias, avisos e decretos sobre o modo de funcionamento dos diversos serviços (enfermarias, botica, despensa, economato), sobre as tarefas e obrigações dos funcionários, a admissão de doentes, a administração dos rendimentos (propriedades rústicas e urbanas, tenças, padrões, jóias, testamentarias, resíduos de heranças). Inclui, ainda, diplomas de concessão de mercês e privilégios, régios e papais, relatórios, estatísticas e informações sobre doenças.
Com a documentação de arquivo foram incorporadas algumas revistas médicas e monografias, na sua maioria respeitantes a doenças e à evolução da Medicina, à história do Hospital Real de Todos os Santos e a médicos .que de algum modo se destacaram na sua profissão.